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北大研究者发现正常人类组织中合子后单碱基嵌合突变分布模式

发布时间:2019-06-07 00:42 来源:未知 编辑:admin

  合子后突变指发生在单一个体合子生成后的 DNA 改变,突变可影响个体的部分细胞或组织。合子后单碱基嵌合突变(pSNM)在肿瘤中被广泛研究,并被认为在肿瘤发生中起着至关重要的作用。理论上,合子后突变是人类所有变异的来源,但表型正常的人类个体的正常器官中的 pSNM 的分布模式和特性还不明确。

  北京大学生命科学学院魏丽萍教授课题组基于全基因组深度测序和扩增子高深度重测序技术,利用课题组 2017 年在 Nucleic Acids Research 上发表的高通量测序嵌合突变检测工具 MosaicHunter,从来自五位健康捐献者的 27 个器官样本中检测并验证了 164 个不同的 pSNM。各组织内检测到 pSNM 的突变等位基因频率在 1.0% 至 29.7% 之间。

  通过比较同一组织内部和不同组织间突变等位基因比例和验证突变数目,课题组发现存在两种不同类型的 pSNM:所有突变中约一半突变来源于早期胚胎发育时期,称之为胚胎期 pSNM;另一半可能主要来源于胚胎发育完成后组织自我更新时的克隆扩张(clonal expansion),称之为克隆扩张 pSNM。这两种不同类型的 pSNM 在突变谱特征上有较大区别:胚胎期 pSNM 中 C T 突变比例比克隆扩张 pSNM 更高,且这些突变在 CpG 位点上突变率更高;对复制时机的研究发现胚胎期 pSNM 集中在 DNA 复制早期的基因组区域,克隆扩张 pSNM 集中在 DNA 复制晚期的基因组区域;对 DNA 转录活性的研究发现胚胎期 pSNM 集中在胚胎期染色质开放区和拓扑关联区域上。

  (A)胚胎期 pSNM 和克隆扩张 pSNM 具有不同的器官分布(B)胚胎期 pSNM 显著富集在 C T 突变和 CpG 位点(C)胚胎期 pSNM 富集于 DNA 复制早期基因组区域(D)胚胎期 pSNM 富集在开放染色质区域

  魏丽萍教授和生命科学学院已毕业博士生黄岳博士(2009 级)为论文的共同通讯作者。黄岳博士、生命科学学院 2013 级博士生杨晓旭为该论文并列第一作者。北京生命科学研究所王盛、郑夏宁、北京大学生命科学学院伍启熹博士和前沿交叉学院叶永鑫为文章共同作者。研究得到国家自然科学基金、国家高技术研究发展计划、北京大学“临床医院合作专项”等资金支持。

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